Impatto della legge 40/2004 sulla percentuale di successo dei cicli di fecondazione in vitro (PMA)

Società Italiana della Riproduzione
GRUPPO PMA

Impatto della legge 40/2004 sulla percentuale di successo dei cicli di fecondazione in vitro.

Primi Risultati

Il gruppo PMA della SIdR ha voluto contribuire alla discussione della legge n.40/2004 sulla PMA in modo non ideologico, ma scientifico. I dati qui pubblicati possono essere in futuro spunto per l'apertura di riflessioni su vari temi, quali per esempio: - la significativa diminuzione dei farmaci utilizzati, con conseguente diminuzione del numero degli ovociti, degli embrioni ottenuti ed uguale numero di iperstimolazioni gravi. - la diminuzione dei risultati in tutte le fasce di età (nel centro di Milano il 32% delle pazienti giovani ha però richiesto di non fertilizzare più di due ovociti, per il timore di dovere successivamente trasferire un numero eccessivo di embrioni) - l'impatto sui risultati del futuro mancato trasferimento di embrioni congelati (nel breve periodo considerato dal lavoro, con non ancora tutti gli embrioni trasferiti, il tasso di gravidanza con embrioni congelati è stato del 34%). Si ringraziano i Responsabili dei Centri che , con sollecitudine, hanno messo a disposizione i loro risultati : Dott. Allegra (Palermo I), Dott.ssa Anserini (Genova), Dott. Causio (Bari), Dott.ssa Ferraretti (Bologna), Dott. Palermo (Palermo II), Dott. Ragni (Milano), Dott. Ubaldi (Roma).
Elaboratore dei dati statistici: dott. Edgardo Somigliana

Introduzione
La nuova normativa in materia di procreazione medico-assistita (legge 40/2004 del 10.03.2004) ha stabilito che non è consentito fertilizzare più di tre ovociti per ciclo di fecondazione in vitro. Tale normativa vieta inoltre il congelamento degli embrioni pur consentendo il congelamento degli ovociti. E' stato postulato che queste limitazioni dovrebbero comportare una riduzione rilevante della probabilità di successo della tecnica. Tuttavia, al momento, non sono ancora disponibili dati che avvalorino questa tesi e che stabiliscano con precisione l'entità di questa riduzione. Al fine di valutare l'impatto della nuova normativa sulla probabilità di ottenere una gravidanza, si è deciso di organizzare uno studio multicentrico sui primi 4 mesi di applicazione di tale normativa. Il gruppo di controllo consisteva nei cicli eseguiti negli stessi Centri nello stesso periodo solare l'anno precedente.

Materiali e metodi
I fattori di inclusione dei cicli sono stati i seguenti: 1) cicli di Fecondazione in vitro (FIVET, ICSI, ICSI da MESA-TESE) dopo induzione farmacologia della superovulazione giunti al prelievo ovocitario, 2) cicli eseguiti nel periodo 10.03.2003-10.07.2003 (periodo pre-legge) e nel periodo 10.03.2004-10.07.2004 (periodo post-legge). Sono stati esclusi i cicli eseguiti nei periodi in oggetto se 1) Prelievo ovocitario eseguito su ciclo spontaneo, 2) cicli di trasferimento embrionale utilizzando ovociti o embrioni congelati. L'outcome primario era la percentuale di gravidanza clinica (visualizzata ecograficamente) per ciclo di prelievo ovocitario e per ciclo di trasferimento embrionale. Le variabili quantitative sono state confrontate mediante un Test t di Student. Le percentuali sono state confrontate applicando un test esatto di Fisher. Le deviazioni standard delle probabilità sono state calcolate applicando un modello di distribuzione binomiale. Sono stati considerati significativi valori di probabilità inferiori a 0.05. La numerosità del campione ottenuto ci consentiva di evidenziare differenze assolute in termini di percentuale di gravidanza per prelievo ovocitario perlomeno superiori al 6%.

Risulatati
Sono stati inclusi un totale di 1861 cicli provenienti da 7 centri (Tabella I). Le caratteristiche basali dei due gruppi sono risultate simili. In particolare, non sono state riscontrate significative differenze per quanto riguarda l’età, la durata dell’infertilità, l’indice di massa corporea, la percentuale di pazienti che si erano sottoposte a cicli in precedenza e la percentuale di donne che avevano avuto precedenti gravidanze. Al contrario, si è assistito nel periodo post-legge ad una significativa riduzione della dose di farmaci di induzione dell’ovulazione utilizzata, del numero di ovociti recuperati, del numero di ovociti utilizzati, del numero di embrioni ottenuti e del numero di embrioni trasferiti. La percentuale di gravidanza clinica per ciclo di prelievo ovocitaria nei periodi pre e post legge è stata del 27.0% e del 24.2%, rispettivamente (p=0.18) (Figura 1). La percentuale di gravidanza clinica per ciclo di trasferimento embrionale negli stessi periodi è stata del 30.5% e del 27.2%, rispettivamente (p=0.14) (Figura 1). Questa riduzione è risultata simile in tutte le classi d’età. In nessuno dei 7 Centri coinvolti è stata osservata una riduzione della probabilità di successo statisticamente significativa. La percentuale di casi di iperstimolazione ovarica è risultata del tutto simile nei due periodi di studio.

I dati ottenuti in questo studio non consentono di valutare con precisione l’impatto del divieto di congelamento degli embrioni in quanto non tutti i Centri eseguivano il congelamento degli embrioni prima dell’introduzione della normativa e non tutti i Centri eseguono il congelamento degli ovociti dopo l’applicazione della stessa. Tuttavia, è possibile fare un confronto della probabilità di successo delle due tecniche di congelamento. In particolare, nei due periodi di studio considerati, sono stati eseguiti in totale 205 congelamenti di embrioni e 126 congelamenti di ovociti. Gli embrioni congelati sono stati successivamente utilizzati in 114 pazienti e sono state ottenute 39 gravidanze. Gli ovociti congelati sono stati utilizzati in 32 donne e sono state ottenute 5 gravidanze. Le percentuali di gravidanze per utilizzo di materiale congelato è risultata significativamente più elevata utilizzando embrioni congelati (34.2% versus 15.6%, p=0.05).

Discussione
I dati sui primi 4 mesi di applicazione della legge 40/2004 non sembrano confermare l’ipotesi che limitare a tre il numero di ovociti fertilizzabili riduca in modo drammatico la probabilità di successo delle tecniche di fecondazione in vitro a fresco. Specificatamente, questi dati consentono di concludere che la riduzione della percentuale di successo associata a l’introduzione di questa restrizione è inferiore al 6% in termini assoluti (22% in termini relativi).
Questi risultati vanno tuttavia interpretati con attenzione e non possono essere utilizzati per concludere che la nuova normativa non influisce sulla probabilità di ottenere una gravidanza. In primo luogo, occorre infatti sottolineare che la numerosità del nostro campione ci consentiva di evidenziare come statisticamente significative solo differenze superiori al 6%. Differenze inferiori a questo limite, seppur apparentemente di scarsa rilevanza, possono avere invece un impatto importante a livello di Salute Pubblica. Per esempio, il nostro studio ha documentato una riduzione della probabilità di gravidanza del 3%. Se confermata, una riduzione della probabilità di successo del 3% equivale in realtà ad una riduzione del numero di gravidanze di circa il 10% (ridurre la percentuale di successo dal 30% al 27% significa ottenere 9 gravidanze anziché 10). In altre parole, se per esempio ipotizziamo che nascano in Italia 3000 bambini all’anno con tecniche di fertilizzazione in vitro, l’introduzione di questa normativa porterebbe alla nascita di 2700 bimbi (300 in meno). In secondo luogo, la legge 40/2004 vieta il congelamento degli embrioni. Pertanto, nel computo globale dell’impatto di questa normativa occorre anche tenere conto del fatto che una paziente che otteneva un numero elevato di embrioni poteva sottoporsi nei mesi successivi ad uno o più cicli di trasferimento embrionale senza esporsi nuovamente alla stimolazione farmacologia e al prelievo ovocitario. Attualmente, questa opportunità è consentita solo utilizzando ovociti congelati. Al momento, le evidenze scientifiche disponibili suggeriscono tuttavia che l’impiego degli ovociti congelati abbia una resa significativamente minore in termini di probabilità di gravidanza rispetto al congelamento degli embrioni. Tale conclusione è anche supportata dai risultati osservati nel nostro studio. Infatti, la percentuale di gravidanze per utilizzo di materiale congelato è risultata significativamente più elevata utilizzando embrioni congelati anziché ovociti congelati (34.2% e 15.6% rispettivamente, p=0.05).
In conclusione, questo studio ha dimostrato che limitare a tre il numero di ovociti fertilizzabili riduce le probabilità di gravidanza di meno del 6%. Sono ora necessari ulteriori ampi studi per determinare precisamente la percentuale di questa riduzione al fine di meglio chiarire l’impatto a livello di Salute Pubblica della Legge 40/2004. Inoltre, gli sforzi in questo ambito devono anche mirare ad eseguire una valutazione globale dell’impatto della normativa tenendo in considerazione anche la limitazione dovuta all’impossibilità di congelare gli embrioni.

FIGURA 1: Percentuale di gravidanza (PR) per ciclo di prelievo ovocitario e per ciclo di trasferimento embrionale. Le gravidanze ottenute utilizzando embrioni e/o ovociti congelati non sono state incluse. La differenza non è risultata statisticamente significativa (p=0.18 e p=0.14). Le percentuali nel periodo antecedente e successivo all'introduzione della legge 40/2004 sono rappresentati in nero ed in bianco, rispettivamente.