Amenorrea e iperolattinemia

L'associazione tra galattorrea e amenorrea si deve a Ippocrate (aforisma 38, sezione V):
"se una donna ha latte, che non e' associato con un neonato, i suoi cicli sono interrotti".
L'iperprolattinemia e' definita come la presenza di livelli sierici di PRL al di sopra del range normale (25 - 30 ng/ml) ed e' il disordine endocrino piu' comune dell'asse ipotalamo - ipofisario essendo presente nello 0.4% della popolazione non selezionata, nel 9% di donne con amenorrea, nel 10-20% di donne con amenorrea secondaria e nel 40-75% di donne con galattorrea e amenorrea.
La PRL, scoperta nel 1928 ma identificata come diversa dal GH solo nel 1970, è prodotta dai ribosomi delle cellule lattotrope ipofisarie, dalla decidua, dall'endometrio umano ed è l' unico ormone ipofisario, insieme al GH, che non ha un feed-back negativo. Infatti ha un controllo tonico inibente da parte dell'ipotalamo( Prolacting Inhibiting Factor o P.I.F.), rappresentato dalla Dopamina ipotalamica che agisce sui recettori dopaminici D2 situati sulla superficie delle cellule lattotrope inibendo la produzione di PRL. Ha un ritmo pulsatile con 13-14 picchi giornalieri ogni 90 minuti, sincroni con i picchi di LH, probabilmente per azione diretta del GnRH sulle cellule lattotrope o mediata da un fattore paracrino prodotto dalle cellule gonadotrope. A livello plasmatico si osserva anche un picco di PRL 45' dopo un pasto. L'ampiezza dei picchi aumenta durante la notte e durante il sonno non-REM, anche di giorno. La dieta vegetariana abolisce il picco notturno di PRL. Diete iperproteiche ricche di arginina, tirosina e triptofano stimolano la secrezione di PRL. Stress o esercizio fisico aumentano la produzione di PRL.
La PRL è essenziale per la produzione del latte dopo il parto. Durante la gravidanza l'incremento degli estrogeni stimola la crescita e la moltiplicazione delle cellule lattotrope ipofisarie (16.9% delle cellule dell'adenoipofisi di nullipara,24.6% di pluripara e 49.6% di donna gravida) e l'aumento della PRL. L'ipofisi raddoppia il suo volume in gravidanza ed i livelli di PRL raggiungono i 100-300 ng/ml ma gli elevati livelli di estrogeni inibiscono l'azione della PRL a livello della mammella. Pertanto la lattazione comincia solo dopo il parto per la drastica riduzione degli estrogeni.

CARATTERISTICHE CHIMICHE DELLA PROLATTINA
Catena peptidica di 198 aminoacidi, a struttura elicoidale, con struttura simile al Growth Hormone ed al Lattogeno placentare. E' codificata da un singolo gene. La maggior parte (75%) non è glicosilata. Peso molecolare = 23.000 Daltons Esistono anche dei polimeri chiamati big-PRL ( Dimero di 50.000 Daltons ) e big-big PRL o MACROPROLACTIN di 160.000D.
Le molecole di macroprolattina sono costituite da complessi antigene-anticorpo di PRL e immunoglobuline G-antiPRL. La presenza di autoanticorpi anti PRL in soggetti con macroprolattinemia è stata descritta nel 1986 da Sweefong e coll. ed esiste una correlazione lineare tra livelli di PRL e titolo di autoanticorpi anti PRL in soggetti con macroprolattinemia (1).
Le macromolecole di PRL, che si riscontrano circa nel 20% delle risposte dei laboratori clinici, causando spesso problemi nell'interpretazione dei risultati, hanno però una ridotta attività biologica. Infatti le grandi dimensione delle molecole di BigPRL e di BigBigPRL non consentono un rapido passaggio attraverso i capillari, riducendo la possibilità di interagire con i recettori tessutali per la PRL (2). Il trattamento dei sieri con PEG riduce i valori di PRL in caso di presenza di iperprolattinemia dovuta a macroprolattinemia (3).
Inoltre nei casi di macroprolattinemia si osserva una mancata risposta inibente alla dopamina
e manca l'incremento della PRL dopo somministrazione di bromocriptina (1). La prevalenza di macroprolattinemia in pazienti con iperprolattinemia varia tra il 15 ed il 45%, ed il rapporto femmine/maschi è di 16:1. Vallette-Kasic in 42 pazienti con macroprolattinemia seguite per almeno 5 anni ha verificato che i livelli di PRL rimangono pressocchè invariati nel tempo (4).

CAUSE DI IPER PRL
Possiamo distinguerle in : FISIOLOGICHE, FARMACOLOGICHE e PATOLOGICHE.
Tra le cause fisiologiche dobbiamo considerare la gravidanza, l'allattamento, lo stress, il sonno, l'alimentazione. Tra le cause farmacologiche i neurolettici come le fenotiazine, l'aloperidolo; gli anti-ipertensivi come i calcio antagonisti, la metil-dopa; gli agenti psicotropi, gli antidepressivi triciclici; i farmaci anti ulcera come gli H2 antagonisti; gli oppiacei. Ad esempio, la cocaina esplica inizialmente una azione gratificante in quanto blocca i trasportatori della dopamina che la ricatturano dallo spazio sinaptico, aumentando così la concentrazione di dopamina. L'uso cronico di cocaina, invece, diminuendo le scorte di dopamina, provoca una riduzione della concentrazione sinaptica di dopamina, con iperprolattinemia , galattorrea e amenorrea, riduzione della performance sessuale, impotenza nell'uomo ed anorgasmia nella donna.
Tra le cause patologiche di aumento della Prolattinemia vi sono i tumori ipofisari, come l'adenoma secernente GH e PRL, il Prolattinoma e gli adenomi non secernenti con compressione ipofisaria o alcune malattie ipotalamiche e ipofisarie come la Sarcoidosi, i Craniofaringiomi, l'Irradiazione della testa, la Sindrome della sella vuota, le Ipofisiti, gli Aneurismi, le Metastasi.
Altre cause di iperprolattinemia sono l'insufficienza epatica e le malattie croniche renali, probabilmente per una ridotta clearance della PRL.
L' iperprolattinemia può anche essere associata all'ipotiroidismo nell'1-7% dei casi (5,6,7,8) o con la sindrome dell'ovaio policistico nel 8%-17% (6, 9, 10), probabilmente per un deficit centrale dei livelli di dopamina che aumentano il rilascio sia di LH, che di PRL e di TSH.
Cause rare di iperprolattinemia sono la produzione ectopica di PRL da carcinoma broncogeno e ipernefroma e la MEN 1 ( Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 1), una rara patologia, nota anche come adenomatosi endocrina multipla familiare o sindrome di Wermer. Ha una prevalenza di circa 3-20/100.000 individui ed interessa più ghiandole endocrine (le paratiroidi, il pancreas endocrino e l'ipofisi anteriore); colpisce ambedue i sessi equamente e non dimostra alcuna preferenza geografica, razziale od etnica. Di solito l'iperparatiroidismo è la prima endocrinopatia a manifestarsi clinicamente, ma nella donna spesso l'amenorrea da iperprolattinemia può rappresentare il primo segno di MEN 1. Nel 1997 è stato identificato il gene mutato nella MEN 1, situato nel braccio lungo del cromosoma 11, che codifica per una proteina nota come menin. Le possibilità che ogni figlio di un portatore MEN 1 ha di ereditare il gene mutato sono pari al 50%.
Recentemente è stata suggerita anche una predisposizione genetica alla iperprolattinemia, in quanto in soggetti con IPERPRL la frequenza di polimorfismi 1 per i recettori DRD2 per la dopamina è notevolmente aumentata rispetto a pazienti normali, con modificazioni nella distribuzione o nella funzione dei recettori per la dopamina nelle cellule lattotrope (11).
Quando non sono state individuate cause specifiche l' IPERPRL è definita IDIOPATICA.
In molti casi probabilmente è dovuta ad un microadenoma che non è ancora visibile con le normali tecniche di imaging. L' IPERPRL idiopatica può costituire più di un terzo del numero totale di pazienti con iperprolattinemia. Un follow-up a lungo termine ha dimostrato che in 1/3 dei casi i valori di PRL tornano normali spontaneamente, mentre solo nel 10-15% si sviluppa un
microadenoma in 2-6 anni (12).
Le manifestazioni cliniche più frequenti dell' iperprolattinmia sono legate all' ipogonadismo con amenorrea o oligomenorrea, acne, irsutismo, galattorrea, diminuzione della libido, osteopenia, sterilità, aborti ricorrenti. In presenza di macroadenomi ipofisari, per effetto massa e sindromi da compressione, si possono manifestare cefalea, diminuzione della vista, nevralgie, ipopituitarismo.

DIAGNOSI DI IPERPROLATTINEMIA
La diagnosi di iperprolattinemia si effettua con indagini ormonali basali ripetute. Bisogna considerare però che esiste una variabilità di dosaggio tra differenti laboratori, che alcune variabili fisiologiche possono influenzare il dosaggio (uso di farmaci o droghe, pasto, sonno, paura del prelievo) e che pertanto prima di fare diagnosi di iperprolattinemia bisogna effettuare dosaggi ripetuti della PRL e verificare la eventuale presenza di "Macroprolattina".
Le indagini ormonali dinamiche con neurormoni (TRH), agonisti Dopaminergici indiretti (nomifensina), antagonisti dopaminergici (metoclopramide, sulpiride, clorpromazina, benzerazide, domperidone), attualmente hanno poco valore diagnostico.
Una valutazione radiologica dell'area ipotalamo-ipofisaria è indispensabile, anche in caso di pazienti con valori poco elevati di PRL, per non correre il rischio di sottostimare una lesione che può progredire e determinare complicanze neurologiche. Specialmente utili sono la TAC con mezzo di contrasto e ad alta risoluzione e la RNM con gadolinio per evidenziare la presenza di
adenomi ipofisari, tumori benigni, a lenta crescita, a partenza nella maggior parte dei casi dall' adenoipofisi, distinti in secernenti e non secernenti. La maggior parte degli adenomi sono secernenti e vengono classificati in base all'ormone secreto o in base alle dimensioni, distinguendo i microadenomi (< 10 mm), i macroadenomi (tra 10 mm e 20 mm) e gli adenomi giganti (> 20 mm). L'adenoma secernente prolattina ( Prolattinoma ) costituisce il 50% di tutti i tumori ipofisari secernenti, con una incidenza di 3:100.000 persone. Il rapporto femmine /maschio per il microprolattinoma è di 20:1, mentre per il macroprolattinoma è di 1:1. E' stato dimostrato che esiste una relativa relazione lineare tra livelli di PRL e presenza di micro e macro prolattinoma (6). E' importante ai fini prognostici e terapeutici distinguere tra prolattinoma (Adenoma ipofisario che produce prolattina) e pseudo prolattinoma (Massa sellare non producente prolattina). Uno pseudo prolattinoma potrebbe essere sospettato se la paziente con solo una lieve elevazione di PRL presenta una lesione > di 1 cm In genere il prolattinoma risponde al trattamento medico mentre lo pseudo prolattinoma deve essere trattato chirurgicamente. Gli adenomi non secernenti si manifestano per l'effetto massa sulle strutture circostanti. Si tratta molto spesso di macroadenomi o adenomi giganti che possono provocare compressione sul chiasma ottico (calo del visus e riduzione del campo visivo es. emianopsia bitemporale); compressione sul seno cavernoso: interessamento dei nervi cranici (III, IV, V1, V2, VI) (ptosi, dolore facciale, diplopia), o compressione sulla ghiandola ipofisaria con svariati segni di ipopituitarismo (ipotiroidismo, ipoadrenalismo che si manifesta con facile stancabilità ed ipotensione ortostatica, ipogonadismo con amenorrea, calo della libido, infertilità e raramente diabete insipido).

TRATTAMENTO DELLA IPERPROLATTINEMIA
L'obiettivo primario della terapia non e' riportare i valori di PRL nel range normale, ma migliorare la salute e la qualita' di vita della paziente. Bisogna considerare quindi che ogni paziente ha specifiche necessità e la terapia deve essere "personalizzata". Bisogna chiedersi, ad esempio, se la presenza della galattorrea crea problemi, come è vissuta l'oligo-amenorrea o l'infertilità, se conviene interrompere un trattamento con neurolettici, con il rischio di aumentare i disturbi psicotici.

INDICAZIONI PER LA TERAPIA:
1° Presenza di sintomi significativi (infertilità, disordini ovulatori, galattorrea).
2° Presenza di segni significativi (difetti visivi, paralisi di nervi acranici).
3° Visualizzazione di masse ipofisarie o osteopenia secondaria all'ipoestrogenismo

SEMPLICE OSSERVAZIONE
In molti casi non è indispensabile effettuare alcuna terapia. Infatti il rischio di progressione da microadenoma a macroadenoma senza terapia con follow-up medio di 8 anni è del 6.9% (13). Nel 1981 March non ha riscontrato nessun cambiamento del diametro della lesione in 41 su 43 donne seguite per un periodo di 3- 20 anni (14). Nel 1987 Sisam su 38 donne seguite per 32 mesi non ha trovato alcuna nessuna progressione (13). Nel 1989 Schlechte su 13 donne seguite per 3- 7 anni ha riportato un reperto normale in 4, nessuna progressione in 7 ed una minima progressione in 2 (15).
La gravidanza sembra avere un effetto positivo sui livelli di PRL. Gia nel 1989 Crosignani e coll (16) avevano verificato che dopo la gravidanza spontanea o indotta in pazienti senza adenoma ipofisario o con adenoma ipofisario, i livelli di PRL sono ridotti rispetto ai valori iniziali e questi dati sono stati confermati recentemente anche per la menopausa (17). La spiegazione dell'effetto "curativo" della gravidanza potrebbe essere legato alle modificazioni vascolari dell'adenoma prodotte dagli estrogeni, con necrosi e microinfarti del tessuto adenomatoso (18). Anche il rischio di aumento di volume del micro-prolattinoma in gravidanza è minimo (1.6-5.5%), mentre è elevato per il macroadenoma (15.5-35.7%) (19, 20). Molitch riferisce che su 84 pazienti con macroadenoma durante la gravidanza la terapia medica fu necessaria in 15 pazienti e la terapia chirurgica in 4 donne (21).

TERAPIA MEDICA
Nel 1971 si scoprì che la bromocriptina, farmaco usato per la terapia del Parkinson , ad azione dopaminergica, sopprimeva la secrezione di PRL ed i farmaci dopamino-agonisti costituiscono il trattamento di scelta per l'iperprolattinemia: bromocriptina, cabergolina, pergolide, quinagolide.
La BROMOCRIPTINA e' un derivato dell'ergotamina che lega e stimola i recettori dopaminergici D2. Una singola dose di 2,5 mg riduce del 70% i valori di PRL in 3 - 4 ore, con livelli di PRL che ritornano ai valori basali in 48 ore. Ha un elevato first pass epatico, per cui necessita di due somministrazioni giornaliere, ma può essere somministrata anche per via vaginale ed esistono preparazioni Long Acting orali a lento rilascio che consentono una sola somministrazione giornaliera SRO (slow-releasing oral) (22), ed una forma LAR (Long Acting Repeatable), preparazione depot per uso intramuscolare mensile.Viene più spesso utilizzata nella terapia dei macroprolattinomi. All'inizio viene effettuata ogni 15 giorni una iniezione di 50-100 mg di bromocriptine LAR, poi si continua con una somministrazione mensile o con terapia orale. I livelli di PRL si riducono del 50% entro 12 ore dalla prima iniezione. In 2/3 delle pazienti si nota una riduzione del volume del macroprolattinoma dopo 5 giorni di trattamento. L' 80% ha un miglioramento dei sintomi visivi entro 1 settimana, spesso prima di osservare una riduzione radiologica del volume del tumore (23). La terapia con Bromocriptina nel 60% dei casi riporta i valori di PRL nel range normale e cicli regolari o gravidanze si hanno nella metà delle pazienti.
La CABERGOLINA ha affinità per recettori D2; una vita media di circa 65 ore. Dopo una singola dose si ha l' effetto massimo dopo circa 48 ore e soppressione evidente della PRL ancora dopo 14 - 21 giorni. In pazienti con iperprolattinemia idiopatica o con microprolattinoma la dose media all'inizio della terapia è di 1.0 mg/settimana in due somministrazioni, ma può essere ridotta a 0.5 mg/settimana. Pazienti con macroprolattinoma sono trattate con 1.0 mg/settimana (24). La cabergolina provoca normalizzazione della PRL nell' 86% delle pazienti: nel 92% di pazienti con iperprolattinemia idiopatica o microprolattinoma e nel 77% di pazienti con macroadenoma. Cicli ovulatori e/o gravidanze in circa il 90% delle pazienti. Nel 70% I disturbi visivi regrediscono e nel 67% si ha una riduzione di volume del tumore (24). L' efficacia della Cabergolina è superiore alla Bromocriptina e gli effetti collaterali sono simili (25).
La QUINAGOLIDE è' 100 volte più potente della Bromocriptina e sembra avere minori effetti collaterali. Viene somministrato la sera alla dose iniziale di 25 mg fino a dosi di mantenimento di 75-150 mg. La dose massima è di 1 mg/die e si ha normalizzazione della PRL nel 60-70% delle pazienti con efficace riduzione del tumore (21).

EFFETTI SUL FETO DEI FARMACI DOPAMINO-AGONISTI
Come principio generale, i farmaci dopamino-agonisti debbono essere sospesi nelle prime 3-4 settimane di gestazione per evitare l'esposizione del feto ai farmaci. I dati di 6239 gravidanze ottenute dopo trattamento con Bromocriptina e di 358 gravidanze dopo Cabergolina non hanno evidenziato alcun aumento di aborti spontanei, gravidanze ectopiche, gravidanze multiple o malformazioni fetali. Su 176 gravidanze ottenute con QUINAGOLIDE la percentuale di aborto era del 14%, si era avuta una gravidanza ectopica e nove casi di malformazioni fetali (26).

TRATTAMENTO CON ESTROGENI
Donne con microadenoma, amenorrea e iperprolattinemia possono essere trattate
con estro-progestinici. Non è stato riscontrato alcun aumento di rischio di prolattinoma nelle pazienti che hanno fatto uso di contraccettivi orali per lungo periodo rispetto a pazienti che non ne hanno mai fatto uso (27,28).

TERAPIA CHIRURGICA
Il trattamento chirurgico è riservato alle pazienti in cui deficit neurologici, come difetti del campo visivo o deficit sensoriali, non migliorano con la terapia medica o nelle pazienti con adenomi non secernenti. Attualmente l'approccio chirurgico è trans-naso-sfenoidale.
Il tasso di successo inteso come normalizzazione dei livelli di PRL dopo 1-2 settimane dalla chirurgia in 34 studi pubblicati è del 73.7% (973/1321) dei microadenomi e del 32.4% (415/1279) dei macroadenomi , mentre tassi simili di ricorrenza si hanno per microadenoma (114/544 = 21.0%) o macroadenoma (50/253 = 19.8%). La ricorrenza post-operatoria di iperprolattinemia spesso avviene entro il primo anno dopo la chirurgia. Per quanto riguarda le complicanze, in una survey di 958 neurochirurghi sono riportati il 19.4% di casi di insufficienza ipofisaria, il 17.8% di diabete insipido, il 3.9% di fistola di fluido cerebro spinale, l' 1-2% di lesioni ipotalamiche, deficit visivo, meningite e lo 0.9% di mortalità (29).

CONCLUSIONE
Per la valutazione clinica ed il trattamento di pazienti con IPERPRL è importante:

1. Escludere cause fisiologiche e farmacologiche di IPERPRL
2. Effettuare RNM cranio per escludere lesioni ipotalamo ipofisarie
3. Considerare se vi è indicazione al trattamento
4. Monitorizzare la paziente per corretta effettuazione della terapia, risposta o fallimento della terapia stessa
5. Considerare la possibilità di consultare uno specialista se la paziente desidera una gravidanza o in caso di evidenti lesioni o masse cerebrali
6. La maggior parte delle donne può essere trattata con terapia medica
7. La chirurgia è riservata solo a pazienti con tumori cranici non rispondenti al trattamento medico.

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