L’amenorrea: diagnosi strumentale non invasiva



L' AMENORREA : DIAGNOSI STRUMENTALE NON INVASIVA

Paola Anserini

Estratto della relazione tenuta al VIII Week-end Clinico della SiDR "L'AMENORREA" svoltosi a Roma il 25/26 Novembe 2005

L'ecografia è ormai parte integrante di quasi tutte le visite ginecologiche, ed è certamente una delle prime indagini richieste in caso di amenorrea. Tuttavia questa metodica oltre ad essere notevolmente operatore-dipendente è fortemente influenzata dalla qualità della strumentazione utilizzata. Inoltre la via vaginale, gold-standard per la valutazione ecografica della pelvi non può sempre essere utilizzata (giovani adolescenti, setti trasversali) e la via addominale può fornire risultati difficilmente interpretabili specie nei casi di soprappeso o obesità (1-2). Pertanto, in particolari situazioni, anche nella pratica clinica si può fare ricorso alla risonanza magnetica, esame certamente meno accessibile per gli elevati costi a la maggiore compliance richiesta.
Gli obiettivi della diagnostica per immagine differiscono in caso di amenorrea primitiva o secondaria ma i risultati vanno comunque interpretati alla luce del quadro clinico e degli altri esami eseguiti.
Nei casi di amenorrea primitiva, più frequentemente legate ad anomalie di sviluppo degli organi genitali (Tab 1), la diagnostica per immagini deve essere orientata, in prima istanza, ad individuare la presenza di tutte le strutture anatomiche(2). Nelle anomalie ostruttive il dolore ciclico associato all'amenorrea è molto indicativo e spesso è sufficiente una ecografia trans-addominale per evidenzare una raccolta ematica nell'utero (ematometra) e/o nella vagina (ematometrocolpo o ematocolpo). Talvolta tuttavia la sede dell'ostruzione può essere di difficile individuazione e può essere utile ricorrere a un approccio ecografico trans-perineale quando non si può utilizzare la via vaginale (3).

Tabella 1. Principali Cause di amenorrea Primitiva

Disgenesie Gonadiche - Sindrome di Turner (32%)

Anomalie Mülleriane (22%)

agenesie mülleriane (vagina cervice e utero)

disordini di fusione laterale (difetti di duplicazione) con o senza ostruzione

disordini di fusione verticale (difetti di canalizzazione) con o senza ostruzione (Setti vaginali ostruttivi - Imene imperforato)

Anomalie congenite della differenziazione sessuale (pseudoermafroditismo maschile o sindrome da femminilizzazione testicolare. 46 XY) 3a causa di amenorrea primitiva (18%)

Cause ipotalamo-ipofisarie (16%)

Ritardo costituzionale (spesso familiare) (10%) Assenza di caratteri sessuali secondari a 14 anni

Altre cause (es, sistemiche, psichiatriche) (2%).



Il ricorso alla RM può fornire ulteriori informazioni qualora sia difficile l' identificazione di alcune strutture anatomiche ed in particolare delle gonadi con l'ecografia trans-addominale e soprattutto qualora si voglia localizzare con più precisione la sede di una malformazione allo scopo di programmare il corretto intervento chirurgico. Tuttavia bisogna tenere presente che anche con la RM l'accuratezza diagnostica nella localizzazione delle gonadi non supera il 78 % (4) e quella riportata da vari autori nella classificazione delle anomalie Mulleriane varia dal dal 70 al 100 % a seconda dei lavori (4-8).
Gli obiettivi della diagnostica per immagini nei casi di amenorrea secondaria sono:
1) Individuazione o esclusione della presenza di masse pelviche
2) Valutazione dello stato di funzionalità endometriale
3) Valutazione dello stato di funzionalità ovarica
4) Valutazione della morfologia ovarica
Sebbene ognuno di questi obiettivi meriterebbe una trattazione sistematica ci soffermeremo in particolare sul ruolo dell'ecografia nella valutazione della morfologia ovarica per la definizone dell'ovaio policistico. Dalla fine degli anni '80 sono stati effettuati moltissimi studi per definire quali siano le caratteristiche ecografiche più significative nel distinguere l'ovaio normale da quello policistico. I parametri presi in considerezione dai vari autori sono stati il volume e l'area dell'ovaio, il numero, le dimensioni e la disposizione dei follicoli, la rappresentazione e la ecogenicità dello stroma.
Aspetti tecnici dell'ecografia nella diagnostica delle amenorree:
Per una corretta valutazione ecografica della morfologia ovarica bisogna innanzitutto identificare entrambe le ovaie e misurarne il diametro maggiore su tre piani (longitudinale, anteroposteriore e traverso).
Calcolo del VOLUME: Tradizionalmente il calcolo del volume ovarico è stato effettuato utilizzando la formula per l'elissoide (π/6 x diametro longitudinale x diametro anteroposteriore x diametro trasversale) (9). La formula semplificata attualmente in uso è: 0,5 (che corrisponde alla approssimazione di π/6=0,5233) per lunghezza x larghezza x spessore. I moderni ecografi sono in grado di calcolare il volume automaticamente sulla base dell'ellisse posizionata sull'ovaio.
Calcolo dell'AREA: Per il calcolo dell'area dell'ovaio sono stati proposti tre sistemi:
1) La formula per l'ellisse : lunghezza x larghezza x π/4 (=0.78 approssimato a 0.8)
2) Calcolo automatico da parte dell'ecografo dell'area dell'ellissi posizionata su ciascun ovaio.
3) Calcolo automatico da parte dell'ecografo dell'area definita dal contorno dell'ovaio tracciato a mano.
L'ultimo sistema è preferibile, soprattutto quando le ovaie non hanno forma ellissoidale, come spesso succede nelle pazienti con PCO.
Conta e misurazione dei FOLLICOLI: La definizione stessa di ovaio policistico si basa su una precedente errata interpretazione delle strutture a contenuto liquido presenti nelle pazienti con PCO come strutture cistiche patologiche. Sebbene ora sia noto che tali strutture altro non sono che follicoli la definizione è rimasta. Per una accurata conta del numero dei follicoli, ciascun ovaio dovrebbe essere scansito in sezione longitudinale dal margine interno a quello esterno. I follicoli dovrebbero essere valutati su due piani per definirne dimensioni e posizione. Il diametro follicolare dovrebbe essere calcolato come media di tre misurazioni (longitudinale, trasversale, anteroposteriore) di ciascun follicolo. Sebbene sia realisticamente improbabile che nella comune pratica clinica vengano effettivamente misurati tre diametri per tutti i follicoli, bisogna tener presente che le dimensioni follicolari potrebbero avere un rilievo nel differenziare l'ovaio policistico da quello multicistico. Secondo alcuni autori nelle ovaie policistiche le dimensioni dei follicoli tendono ad essere inferiori (10). Jonard (11) in un lavoro del 2003 in cui sono state confrontante 214 pazienti con PCOS con 112 controlli normali non osserva differenze significative nel numero di follicoli di 6-9 mm, ma un numero significativamente maggiore di follicoli di 2-5 mm e quindi globalmente dei follicoli nel range 2-9 mm nelle pazienti PCO. Secondo questi autori l'iperandrogenismo intra-ovarico sarebbe responsabile dell'aumentata crescita di follicoli fino ai 2-5 mm di diametro con successivo arresto nel range dei 6-9 mm di diametro. Nella valutazione dei follicoli è, inoltre, di fondamentale importanza segnalare la eventuale presenza di follicoli > 10 mm di diametro, perché tale situazione potrebbe indicare un iniziale reclutamento che va tenuto presente nella valutazione di tutte le misurazioni di quell'ovaio. Valutazione dello STROMA: L'aumento della rappresentazione e della ecodensità stromale nell'ovaio policistico è una valutazione soggettiva fortemente operatore e strumentazione - dipendente. Indicativamente, la normale ecogenicità stromale dovrebbe essere leggermente inferiore a quella del miometrio. Sono stati proposti vari sistemi per quantificare in modo più oggettivo l'ecogenicità stromale (12-15), tuttavia nessuna di queste proposte ha avuto grande seguito. La valutazione dello stroma ha avuto un ulteriore impulso con l'introduzione della ecografia tridimensionale e dell'analisi flussimetrica (tabella 2). Tuttavia queste misurazioni che richiedono una esperienza specifica e una tecnologia molto sofisticata non sono ancora considerate indispensabili nella pratica clinica della diagnostica delle amenorre.

Tabella 2. Alcuni Studi con Power Doppler

Battaglia et al Hum Reprod. 1996 ;11:915

Flusso stomale invariato fra PCOS magre e obese

Jarvela et al J Assist Reprod Genet 2002; 19: 582

Flusso stromale invariato fra PCOS e controlli (3 D)

Pan et al Hum Reprod. 2002 ; 17(9):248

­ flusso stromale nelle PCOS vs. controlli (3 D)

Hung E YN et al Hum Reprod 2005 ; 20 (7) : 1881

­ flusso stromale solo nelle PCOS magre (3 D)



Per più di 15 anni i criteri ecografici cui si è fatto più spesso riferimento per definire l'ovaio policistico si rifacevano alla definizione di Adams (9): "ovaie aumentate di volume con almeno 10 follicoli di 2-8 mm disposti perifericamente o sparsi in uno stroma iper-ecogeno". In questo periodo, tuttavia, sono stati proposti diversi cut-off per la distinzione delle ovaie normali da quelle PCO. Per il volume ovarico, in particolare, la soglia di normalità è stata variamente ricavata o come valore massimo osservato nei controlli, o come 95° percentile del range di volume osservato nei controlli o come media + 2 DS dei valori osservati nei controlli (Tabella 3). In un ampio studio italiano del 2001 (16), sono state valutate la sensibilità e la specificità di vari parametri ecografici nel differenziare le pazienti con ovaio policistico dai controlli normali e dalle pazienti con ovaio multifollicolare. I parametri presi in considerazione sono stati : il volume e l'area delle ovaie, l'area dello stroma calcolata delineando a mano con il caliper la zona iperecogena stromale sul piano maggiore e il rapporto area stroma/area ovaio. Secondo questo studio su 80 pazienti oligo-amenorroiche e 30 controlli, il rapporto area stroma/area ovaio è risultato il parametro diagnostico più attendibile (100% di sensibilità e 100% di specificità).

Tabella 3. Misurazioni del volume ovario: Cut-off secondo vari autori

Autore (anno)

USG

Volume

Cut-off

% PCOS

> cut-off

% Controlli

> cut-off

N° casi PCOS

N° controlli

Adams et al. (1985)

TA

>15 cm3

33

0

76

17

Yeh et al. (1987)

TA

>10 cm3

70

0

108

25

Pache et al. (1992)

TV

>8 cm3

70

0

52

29

Van Santbrink et al. (1997)

TV

>10.7 cm3

41

0

330

48

Atiomo et al. (2000)

TV

>9 cm3

70

45

32

40

Fulghesu et al. (2001)

TV

>13.2 cm3

21

5

53

30



Nel 2003 la consensus conference di Rotterdam sulla sindrome dell'ovaio policistico (17), ha stabilito che per la definizione ecografica di ovaio policistico è sufficiente o il riscontro di 12 o più follicoli di 2-9 mm di diametro o un volume ovario superiore ai 10 cm3, che l'impressione soggettiva di ovaio policistico non può sostituire questa definizione e che si puo' omettere di segnalare la distribuzione dei follicoli e l'aumento della ecogenicità stromale. Questa definizione, non è applicabile nelle pazienti che prendono estroprogestinici, che possono modificare la morfologia e il volume ovarico ma può essere riferita anche solo ad una delle due ovaie (18). Se durante l'esame viene identificato un follicolo dominante (> 10 mm), un corpo luteo o una formazione cistica, l'esame va ripetuto in altro momento. Sebbene le conclusioni della consensus di Rotteredam, basate sulla letteratura allora disponibile e sul parere di alcuni esperti lì riuniti, siano già state più volte messe in discussione (19) e siano pertanto suscettibili di modifiche in futuro, costituiscono attualmente il principale riferimento per la diagnosi.
Il principale problema diagnostico differenziale in caso di amenorrea secondaria è quello della distinzione fra PCO e ovaio multifollicolare (MFO). Clinicamente, specie durante la pubertà normale la presenza di ovaie MF può associarsi a una sintomatologia molto simile a quella della PCOS (tabella 4). Attualmente non esiste una definizione condivisa di ovaio MFO, le ovaie MF sono state descritte come ovaie con multipli follicoli (6-7) di 4-10 mm di diametro senza iperecogenicità stromale, con volume ovarico lievemente aumentato (9) ma non esistono dati istologici che indichino se siano coinvolti tutti gli stadi follicolari o solo alcuni. Uno degli aspetti più interessanti della misurazione del rapporto area stroma/area ovaio proposto da Fulghesu (16), se confermato su una casistica più ampia, è proprio la possibilità di discriminare fra PCO e MFO.


Tabella 3. Ovaio multi-follicolare MFO

·         Ultimi stadi della Pubertà normale

·         Fase follicolare iniziale nell'ovaio che svilupperà il follicolo dominante

·         Pubertà precoce di origine centrale

·         Anovulazione ipotalamica

·         Iperprolattinemia



Per standardizzare l'esame ecografico nei casi di amenorrea e poter reinterpretare i risultati alla luce di eventuali future modifiche nella definizione di PCO e MFO sarebbe opportuno riportare nel referto una serie di informazioni che spesso non vengono registrate (tabella 4)

Tabella 5 Esempio-proposta di refertazione ecografica nella diagnostica delle amenorree

Data . / . / ... ora.. (*) USG : ¨ Transvaginale ¨Transaddominale

Nome e Cognome .......... età... EP: ¨SI ¨NO Amenorrea dal ......... UM .. / .. / ..

Utero:................................................

Endometrio:....................................

OVAIO DESTRO:

OVAIO SINISTRO:

follicoli > 10 mm : ¨SI ¨NO

follicoli > 10 mm : ¨SI ¨NO

Diametri : Longitudinale mm ..

Diametri : Longitudinale mm ..

Anteroposteriore mm ..

Anteroposteriore mm ..

Trasverso mm ...

Trasverso mm ...

Volume : cm 3...

Volume : cm 3..

Area ovaio: cm2 ..

Area ovaio: cm2 ..

Area stroma: cm2 ..

Area stroma: cm2 ..

Area stroma/Area ovaio ....

Area stroma/Area ovaio ......

N° follicoli 2-5 mm .....

N° follicoli 6-9 mm .....

N° follicoli 2-5 mm .....

N° follicoli 6-9 mm .....

NOTE E CONCLUSIONI:.......................................

(*)Il timing dell'esame è fondamentale per la interpretazione dei risultati. La documentazione della data dell'ultima mestruazione, nelle pazienti con conservata ciclicità, deve essere parte integrante del referto. Nel caso si effettui anche una valutazione flussimetrica è necessario segnalare anche l'ora del giorno in cui si effettua l'esame, in quanto sono state segnalate variazioni circadiane nel flusso dell'arteria uterina e ovarica.



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