Le amenorree ipogondadotrope: forme cliniche



LE AMENORREE IPOGONADOTROPE: FORME CLINICHE

A.M.Fulghesu,
M.P.Piccaluga, R.Magnini, S.Sanna


Si definisce amenorrea l'assenza o la scomparsa del flusso mestruale fino ad allora presente. L'amenorrea è fisiologica nell'età prepuberale, nella gravidanza e in post-menopausa. Al di fuori di queste situazioni è patologica.
Le amenorree possono essere primarie, in caso di assenza di mestruazioni, o secondarie quando i flussi mestruali siano scomparsi per un tempo circa triplo rispetto al ritmo mestruale presente in precedenza.
Spesso in adolescenza non è facile stabilire con certezza l'età in cui diagnosticare un'amenorrea primaria rispetto a un sospetto di ritardo puberale, e si dovrebbe poter fare con certezza diagnosi di amenorrea primaria dopo circa due anni dall'età media del menarca nella società in cui il soggetto vive.
Questa considerazione diventa importante se si considera un'alimentazione regolare e quindi il formarsi di sufficienti depositi adiposi che sono necessari per il completamento dello sviluppo puberale. L'età media del menarca nella nostra popolazione è di 13 anni quindi a 16 può essere posta la diagnosi di amenorrea primaria.
In generale l'incidenza di amenorrea, escludendo le due amenorree fisiologiche (gravidanza ed allattamento) è di circa il 4% (Van Pettersson 1973, Bachmann 1982).
La frequenza dell'amenorrea primaria è stimata in circa 10-15 pazienti per anno in un grosso centro clinico di patologia endocrinologia e quindi sono casi rari nella pratica clinica. E'sicuramente più frequente il riscontro di amenorrea secondaria che riguarda nella nostra esperienza circa l'1% delle giovani ragazze tra i 15 e i 18 anni.
La classificazione delle amenorree è stata proposta nel 1988 dal WHO e divide in tre gruppi i fattori eziologici :
gruppo 1 caratterizzato da :
assenza di produzione estrogenica
livelli normali o ridotti di FSH
livelli normali di prolattina
assenza di lesioni in sede ipotalamico-ipofisaria
gruppo 2 caratterizzato da :
normale produzione estrogenica
livelli normali di prolattina ed FSH
gruppo 3 caratterizzato da :
assenza della funzionalità ovarica
Questa trattazione riguarda il gruppo 1 delle amenorree
La più frequente causa di amenorrea è l'ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico (IHH) caratterizzato da mancato funzionamento dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi in assenza di cause anatomiche o funzionali.
In genere è una patologia isolata o raramente è associata ad altre anomalie somatiche.
E' caratterizzato da tre diversi tipi di alterazioni:

  • assenza completa di secrezione di LH GnRH indotta
  • presenza di picchi notturni di LH, pattern da arresto di sviluppo
  • presenza di attività pulsatile di uguale frequenza ed ampiezza ridotta
    Tutte queste alterazioni possono essere ricondotte ad alterazioni nella migrazione dei neuroni del GnRH che sono identificabili dalla 6° settimana di gestazione, iniziano a migrare intorno alla 7° settimana e raggiungono la zona ipotalamica tra la 14° e la 19° settimana di vita embrionale.

    TAB. 1



    La tab. 1 mostra le alterazioni genetiche che più comunemente sottendono alle alterazioni di sviluppo dei neuroni del GnRH , di cui la sindrome di Kallman è certamente la più frequente e la più nota, mentre le altre sono sindromi molto rare. La sindrome di Kallman, determinata da alterazione di un gene presente sul braccio corto del cromosoma x, è caratterizzata dall'associazione di amenorrea primaria e iposmia o anosmia in soggetti che hanno avuto un normale adrenarca ma mancano completamente dello sviluppo puberale.
    La clinica dell'amenorrea ipogonadotropa è caratterizzata da arresto dello sviluppo puberale allo stadio 3-4 di Tanner e mostra ottimi risultati clinici al trattamento con GnRH pulsatile endovenoso.



    La tab. 2 illustra i risultati ottenuti dal nostro gruppo all'applicazione di infusioni di GnRH endovenoso a diversi dosaggi e dimostra chiaramente che la dose di 5 ng/90' di GnRH costituisce una terapia ottimale per l'induzione dell'ovulazione in questi soggetti.
    Le amenorree secondarie funzionali sono molto più frequenti soprattutto nella fascia giovanile di donne in età fertile.
    La loro tipologia più frequente è su base nutrizionale; per cui possiamo distinguere l'amenorrea da:
  • anoressia nervosa
  • alterazioni del comportamento alimentare (diete/bulimia)
  • eccessivo consumo calorico (atlete - sportive)
  • da stress (che porta all'attivazione di CRH, Corticotropin Releasing Hormone,con attivazione dell'asse ipofisi-surrene e incremento del tono oppioide endogeno che ha un effetto inibente sulla secrezione pulsatile del GnRH).
    L'amenorrea nervosa, nei paesi occidentali, colpisce l'1-4 % della popolazione femminile in età fertile.
    La sintomatologia è caratterizzata da:
  • grave magrezza (perdita di almeno il 25% del peso iniziale o del 15% del peso ideale
  • lanugo e alopecia
  • Bradicardia e ipotermia
  • Iperattività
    Le
  • lterazioni organiche presenti sono:
  • ipotiroidismo (con diminuzione di FT3 e TSH)
  • statosi epatica
  • ipercortisolismo
  • osteopenia
    Questa sindrome può essere da lieve a molto grave e non è di facile trattamento perché né terapie ormonali sostitutive né trattamenti con calcio e vitamina D possono ripristinare un normale metabolismo e funzionalità ossea (Klibanski 1995, Herzog 1993, Felson 1993), epatica e cerebrale. Solo la combinazione di trattamento psicologico e nutrizionale può risultare terapeuticamente efficace in quanto permette di risolvere il problema di base che è la malnutrizione e quindi successivamente si ha il ripristino delle funzioni perse. In particolare la funzione riproduttiva riprende spontaneamente solo dopo almeno un anno dal recupero del BMI e solo qualora non persistano problemi alimentari anche solamente sul tipo di dieta.
    Al margine delle anoressie nervose sono presenti, in numero attualmente crescente, molti soggetti con amenorree secondarie a tentativi di dimagramenti o di controllo esasperato del proprio peso corporeo.v Dati rilevati nel 2002-2005 su 1500 adolescenti della provincia di Cagliari dimostrano che oltre il 19% delle ragazze di scuola superiore hanno un BMI inferiore a 18 e di queste, circa la metà, pensa di essere comunque normale o soprappeso.
    Il 41% delle ragazze cerca di ottenere dimagramenti con diete indipendentemente dal BMI. Alla attuazione di diete è legato il 26-30% di amenorree secondarie ed i bassi livelli di leptina dosati in questa sindrome lo confermano (S.Andrico et al, H.R. 2002).



    La fig 1 dimostra che in questo tipo di amenorree una modesta attività delle gonadotropine è presente ma sicuramente inferiore al normale e che, a parità di BMI, le riduzioni caloriche e le alterazioni nella composizione della dieta influenzano negativamente la ripresa delle attività dell'asse ipotalamo- ipofisi-ovaio anche se il BMI riprende un valore di quasi normalità.
    Riduzioni sperimentali dell'apporto calorico quotidiano dimostrano che diete inferiori a 30 Kcal/kg di peso corporeo inibiscono la pulsatilità dell'LH dopo cinque giorni (Loucks, JCEM 2003).

    La forma di amenorrea delle atlete e delle ballerine è legata ad una duplice causa:
  • lo stress e la conseguente attivazione dell'asse ipotalamo(CRF) -ipofisi ( ACTH) surrene (cortisolo) che attiva in via collaterale la secrezione di endorfine (fig. 1)
  • disturbi alimentari finalizzati al mantenimento di basso peso corporeo che spesso non è sufficiente a compensare l'alto dispendio energetico

    In questi casi l'attivazione delle pulsatilità dell'LH è inversamente proporzionale ai livelli circolanti di cortisolo (Yen 1996).



    L'amenorrea secondaria di esclusiva natura psicologica, secondaria a stress, si presenta come l'amenorrea più breve, più facile da trattare e con la più alta percentuale di recupero completo tra tutte quelle citate precedentemente ed essa sembra correlata ad elevati livelli di cortisolo per la costante stimolazione del surrene da parte dell'ACTH.
    In conclusione questo capitolo dell'endocrinologia ginecologica sembra ancora il più aperto allo studio delle interazioni tra nutrizione, psiche e sistema riproduttivo.
    Il sistema che regola la funzione riproduttiva e la condizione metabolica è molto complesso e siamo ancora distanti da averlo compreso pienamente.
    Nuovi più approfonditi studi su leptina, Ghrelina e altri neurotrasmettitori, potranno nei prossimi anni fornirci nuovi concetti e nuove verità.

  • BIBLIOGRAFIA:

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