La funzione ovarica durante la contraccezione ormonale



LA FUNZIONE OVARICA DURANTE LA CONTRACCEZIONE ORMONALE

Vincenzo De Leo, Stefano Luisi, Lucia Lazzeri, Maria Concetta Musacchio, Felice Petraglia
Clinica Ostetrica e Ginecologia, Dipartimento di Pediatria, Ostetricia e Medicina della Riproduzione, Università di Siena


Introduzione
La funzione contraccettiva degli steroidi sessuali è dovuta alla capacità di tali composti di interferire, a vari livelli e attraverso diverse modalità, con i meccanismi fisiologici che presiedono alla maturazione del follicolo ovarico. Fin dai suoi primi impieghi, il controllo ormonale della fertilità della donna si è basata sull'utilizzo di composti ad azione progestinica, in grado di bloccare, se somministrati in dosaggi adeguati, l'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio e conseguentemente l'ovulazione.
I contraccettivi ormonali più ampiamente utilizzati nel mondo sono costituiti da associazioni tra un estrogeno di sintesi ed un progestinico.
L'introduzione della componente estrogenica nelle formulazioni contraccettive è nata originariamente dalla necessità di controbilanciare gli effetti negativi indotti dal progesterone sulla regolarità mestruale, mantenendo un buon controllo del ciclo. Solo successivamente è stato definito che gli estrogeni agiscono, almeno in parte, sinergicamente con il progestinico nell'indurre il blocco centrale dell'ovulazione. Esistono in commercio sia formulazioni combinate, contenenti estrogeno e progestinico, in grado di inibire costantemente l'ovulazione e di ottenere un buon controllo del ciclo mestruale, sia formulazioni a base di solo progestinico (minipillola). La via di somministrazione permette di classificare i contraccettivi ormonali in formulazioni orali, formulazioni inettabili, impianti sottocutanei, anelli vaginali, impianti transdermici e, infine, dispositivi intrauterini medicati.

Asse ipotalamo-ipofisi-ovaio
La modalità di rilascio delle gonadotropine, LH ed FSH, da parte dell'ipofisi è pulsatile ed è la diretta conseguenza della secrezione pulsatile del gonadropin-releasing hormone (GnRH) ipotalamico. Le pulsazioni dell'FSH e dell'LH aumentano in ampiezza e frequenza, di pari passo con l'aumento della sensibilità e della riserva ipofisaria, come si avvicina il periodo ovulatorio (1). La frequenza delle pulsazioni varia in relazione alla fase del ciclo mestruale; i picchi si verificano ogni 1-2 ore in fase follicolare e ogni quattro ore circa in fase luteinica.A metà ciclo si osserva un aumento della frequenza e dell'ampiezza delle pulsazioni coincidente con la maggior sensibilità dell'ipofisi al GnRH.
L'FSH e l'LH stimolano la maturazione e la funzione delle gonadi e regolano i processi di gametogenesi e di steroidogenesi.
L'azione dell'FSH si esplica sulla maturazione del follicolo attraverso l'aumento del numero e delle dimensioni delle cellule della granulosa. In contrasto i recettori per LH sono presenti sulle cellule tecali, interstiziali, luteali e sulle cellule della granulosa in relazione al loro stato di maturazione. I livelli plasmatici di LH aumentano in modo lento e graduale durante tutta la fase follicolare e si innalzano bruscamente in modo bifasico, raggiungendo il picco in fase preovolatoria, declinando poi in tutta la fase luteinica. Le concentrazioni plasmatiche di FSH presentano un incremento nell'ultima parte del periodo luteinico ed all'inizio della fase follicolare del ciclo successivo, quindi una diminuzione costante interrotta a metà ciclo da un piccolo picco coincidente con quello molto più accentuato dell' LH.

Ovaio e inibine
Le inibine sono ormoni glicoproteici appartenenti alla superfamiglia del trasforming growth factor beta (TGF-?), distinte in due forme inibina A ed inibina B. Sono prodotte principalmente dall'ovaio a livello delle cellule della granulosa, della teca e dalle cellule luteiniche e inducono un fisiologico feedback negativo sul rilascio dell'FSH da parte dell'ipofisi..
La principale isoforma di inibina prodotta durante la fase follicolare del ciclo mestruale è l'inibina B: i livelli aumentano nel siero bruscamente durante la fase follicolare precoce del ciclo mestruale, con un picco seguente l'aumento dell'FSH e con una progressiva diminuzione durante la rimanente fase follicolare. Un altro picco dell'inibina B nel siero è osservato due giorni dopo il picco dell'LH a metà ciclo, seguito da un rapido decremento e da bassi e costanti livelli durante l'involuzione luteale.
I livelli circolanti di inibina A sono bassi nello stadio precoce della fase follicolare e aumentano dalla fase follicolare tardiva fino a raggiungere un picco a metà della fase luteale, dopo un piccolo decremento coincidente con il picco dell'LH (2).
I livelli di inibina B variano all'interno di un range superiore ai livelli di inibina A durante l'intera fase follicolare del ciclo mestruale.
Questi differenti pattern del ciclo mestruale suggeriscono che le due isoforme di inibina potrebbero avere due ruoli fisiologici differenti.
Mentre l'inibina B sembra essere il marker principale della crescita follicolare, l'inibina A è secreta principalmente dal corpo luteo e potrebbe essere coinvolta nella regolazione del feedback negativo ovarico sulla secrezione dell'FSH durante la fase di transizione luteale-follicolare (3).

Meccanismo d'azione
dei contraccettivi ormonali

La combinazione estro-progestinica è il tipo più efficace di formulazione di contraccettivi ormonali, in quanto queste preparazioni inibiscono efficacemente il picco di gonadotropine di metà ciclo, prevengono l'ovulazione e garantiscono un buon controllo del ciclo mestruale.
Questa combinazione agisce anche su altri aspetti del processo riproduttivo determinando:
. modificazione del muco cervicale, rendendolo denso, vischioso e scarso, il che ritarda la penetrazione degli spermatozoi;
. alterazione della motilità uterina e tubarica, incidendo così negativamente sul trasporto sia degli ovociti che degli spermatozoi;
. alterazione dell'endometrio, così che la sua produzione di glicogeno viene a ridursi e meno energia è disponibile per la sopravvivenza della blastocisti nella cavità uterina;
. alterazione della risposta ovarica alla stimolazione.
I livelli di estradiolo endogeno nel sangue periferico, durante l'assunzione di associazioni di contraccettivi ormonali ad alte dosi, sono simili a quelli che si trovano nella fase follicolare precoce del ciclo normale. Gli steroidi contraccettivi prevengono l'ovulazione, sia interferendo con il rilascio del GnRH dall'ipotalamo, sia sopprimendo il rilascio ipofisario di LH e di FSH.
L'inibizione diretta dell'ipofisi si verifica in circa l'80% di donne che assumono alte dosi di associazioni di contraccettivi ormonali. La soppressione ipofisaria non è correlata né con l'età della donna né con la durata della somministrazione degli steroidi, ma è correlata con la potenza del preparato. L'estrogeno sopprime l'FSH impedendo la selezione e lo sviluppo del follicolo dominante. Il progestinico sopprime la secrezione di ormone luteinizzante (e quindi il picco di LH) prevenendo l'ovulazione.
È evidente perciò che la componente estrogenica è la più importante per l'azione contraccettiva della pillola (4).Tuttavia, qualora la crescita e lo sviluppo follicolare non dovessero essere sufficientemente inibiti, la componente progestinica è in grado di prevenire il picco di LH e, quindi, l'ovulazione. Inoltre gli estroprogestinici riducono la capacità dell'ipofisi di sintetizzare gonadotropine quando stimolata dal GnRH, a causa di un effetto inibitorio esercitato direttamente sulle cellule gonadotrope.
Nelle prime settimane d'uso della pillola si verifica una graduale diminuzione delle gonadotropine circolanti e questo spiega la ridotta follicologenesi e la diminuita produzione di estrogeni. Se però l'uso della pillola inizia in presenza di un follicolo dominante questo può ulteriormente evolvere verso una cisti follicolare (> 30 mm) o verso una ovulazione (5). Durante l'uso della pillola persiste persiste una certa crescita follicolare (specie con l'uso di preparati a basse dosi) i valori di E2 rimangono tuttavia bassi per le ridotte concentrazioni di LH.
Identica inibizione si verifica dopo applicazione di un cerotto o l'inserimento in vagina di un anello contraccettivo.

Intervallo libero nel periodo d'uso
Le concentrazioni di FSH aumentano rapidamente dopo la sospensione ed il fenomeno è più spiccato con le pillole a basso contenuto di EE, questo è il motivo del più lungo periodo d'uso (24 giorni invece di 21 giorni) di queste preparazioni. Nonostante ciò la valutazione dell'attività ovarica durante pillola (20 studi dal 1974 al 1999) ha dimostrato solo nel 3% delle donne trattate l'evenienza di un ciclo ovulatorio e una identica percentuale di mancata deiscenza di un follicolo luteinizzato (6). Gli stessi fenomeni di ripresa dell'attività ovarica si osservano dopo distacco del cerotto e rimozione dell'anello (7).

Bibliografia
1) McNeilly AS, Crawford JL,Taragnat C, et al.The differential secretion of FSH and LH: regulation through genes, feedback and packaging. Reprod Suppl. 2003;61:463-76.
2) Luisi S, Florio P, Reis FM, Petraglia F. Inhibins in female and male reproducitve physiology: role in gametogenesis, conception, implantation and early pregnancy. Human Repr Up date 2005;11:123-35
3) WeWelt CK. Regulation and function of inhibins in the normal menstrual cycle. Semin Reprod Med. 2004;22:187-93.
4) Van Heusden AM, Fauser BCJM.Activity of the pituitary-ovarian axis in the pill-free interval during use of low-dose combined oral contraceptives. Contraception 1999;59:237-43.
5) Killick SR. Ovarian follicles during oral contraceptive cycles: their potential for ovulation. Fertil Steril 1989;52:580-2.
6) Pache TD, Wladimiroff JW, De Jong FH, et al. Growth patterns of nondominant ovarian follicles during the normal menstrual cycle. Fertil Steril 1990;54:638-42.
7) Mulders TM, Dieben TO, Bennink HJ. Ovarian function with a novel combined contraceptive vaginal ring. Hum Reprod 2002;17:2594-9