Disturbi del ciclo
L'ovulazione è il risultato di complesse interazioni neuro-endocrine e della specifica coordinazione tra l'attività dell'unità ipotalamo-ipofisaria e quella dei meccanismi di feedback a pertenza ovarica. L'alterazione di questi meccanismi può determinare modificazioni del normale ciclo mestruale.
La classificazione della patologia disfunzionale dell'oligo-amenorrea può essere schematicamente effettuata sia in relazione al distretto primitivamente responsabile, distinguendo così disturbi a livello centrale (asse ipotalamo-ipofisario) ed a livello periferico (disfunzione ovarica), sia in base all'associazione con alterati livelli di gonadotropine.
Le oligo-amenorree ipogonadotropiche, prevalentemente secondarie a iperprolattinemia, anoressia nervosa, alterazioni della funzionalità tiroidea e surrenalica, malattie epatiche e renali, avranno come orientamento terapeutico la risoluzione della patologia di base, mediante intervento sia farmacologico che chirurgico, o anche psicocomportamentale nel caso dell'anoressia nervosa.
Le oligo-amenorree ipergonadotrope si riscontrano in caso di fallimento ovarico secondario, chemio-radio terapia, malattie autoimmuni e di sindrome dell'ovaio resistente; in questi casi è possibile una successiva ripresa della funzione riproduttiva e la stima dell'attività funzionale ovarica residua, effettuata mediante dosaggi plasmatici di FSH, LH ed estradiolo associati ad una valutazione ecografica, può consentire di individuare quei casi in cui è possibile una ripresa della funzione ovulatoria con alte dosi di gonadotropine esogene (FSH, hMG, hCG) (Barbarino-Monnier, 2001). In questa eventualità l'utilizzo di un trattamento sequenziale con estro-progestinici precedente l'induzione dell'ovulazione potrebbe risultare utile nello stimolare a livello ovarico i recettori per le gonadotropine. Nelle pazienti in cui non si abbia una ripresa spontanea o indotta dell'attività ovarica è opportuno valutare l'utilizzo di una terapia sostitutiva estro-progestinica per prevenire i danni sistemici indotti dalla persistenza dell'ipoestrogenismo.
L'oligo-amenorrea ipotalamica è la più comune forma di amenorrea da cause centrali riscontrata nella pratica endocrino-ginecologica con un'incidenza compresa tra il 14 e il 48% ed è presente prevalentemente nelle giovani donne.
L'amenorrea ipotalamica è conseguente ad un'alterazione della normale secrezione pulsatile del GnRH ipotalamico, non riconosce alterazioni di natura organica dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio e risulta frequentemente associata a fattori stressanti quali calo ponderale, esercizio fisico intenso ed eventi stressanti di natura psicologica.
In queste pazienti può essere ripristinata l'ovulazione mediante somministrazione pulsatile di un analogo del GnRH o mediante il trattamento con gonadotropine (Berga et al., 2005); nelle pazienti non desiderose di gravidanza è comunque necessario attuare una terapia sostitutiva estroprogestinica, meglio se sequenziale, allo scopo di evitare gli effetti sistemici dell'ipoestrogenismo e di assicurare una costante stimolazione estrogenica dell'asse centrale, che può talora consentire la ripresa spontanea della funzione ovarica.
La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), presente circa nel 7% della popolazione femminile, si caratterizza per la presenza di anovulazione cronica, iperandrogenismo, iperinsulinemia (50-75%) obesità (30-70%) e alterazioni del ciclo, tra cui la più comune è l'oligomenorrea (57-80%) (Hockey M and Balen A, 2003).
Il trattamento di questa patologia disfunzionale ovarica può avvalersi di presidi terapeutici volti ad interrompere il sovvertimento funzionale dell'asse riproduttivo piuttosto che a risolvere l'alterazione funzionale specifica.
Il razionale della terapia estro-progestinica nella PCOS è di regolare la ciclicità mestruale e/o dei sanguinamenti disfunzionali, ottenere uno stato di temporanea quiescenza della funzione ovarica, al fine di ridurre la produzione androgenica, gli androgeni circolanti, attraverso l'aumento dell'SHBG, e ripristinare una normale pulsatilità dell'LH, con la possibilità di ottenere la ripresa della ciclicità mestruale al termine del trattamento (Hillard PJ, 2005).
La polimenorrea è frequentemente associata ad una stimolazione estrogenica non bilanciata da una adeguata attività progestinica, su substrati anatomici strutturalmente integri o più comunemente in associazione a fibromatosi uterina; visto il substrato funzionale comunque alla base del disturbo, risulta ben comprensibile come una terapia estroprogestinica ciclica bilanciata possa quasi sempre ripristinare una regolare ciclicità mestruale.
Bibliografia
1) Barbarino-Monnier P From pathological diagnosis to ovulation induction. The case of ovarian insufficiency. Gynecol Obstet Fertil. 2001 Jan;29(1):39-48.
2) Berga SL, Loucks TL.The diagnosis and treatment of stress-induced anovulation. Minerva Ginecol. 2005 Feb;57(1):45-54.
3) Hickey M, Balen A. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management. Hum Reprod Update 2003; 9 (5): 493-504.
4) Hillard PJ. Oral contraceptive and management of hyperandrogenism-polycystic ovary syndrome in adolescents. Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34 (3):707-23
L'Irsutismo
La normale pilificazione di una donna adulta sana prevede la presenza di una fine e soffice peluria, non pigmentata (lunga massimo 2-3 mm) distribuita sull'intera superficie corporea.
Accanto al vello, quasi invisibile, vi sono i peli più lunghi e pigmentati, di consistenza più dura tipici della regione pubica ed ascellare; questi peli, denominati anche sessuali, sono androgeno-dipendenti ed insorgono tipicamente durante la pubertà. Peli sessuali sono anche quelli presenti nella parte mediana inferiore dell'addome (linea Alba), sul viso, sulle spalle, sulla schiena e sugli arti: questi peli sono tipici del sesso maschile ed in genere nel sesso femminile sono poco sviluppati o assenti.
L'irsutismo è rappresentato dalla comparsa di peli visibili in zone tipicamente maschili come il mento, le guance, il torace, l'addome, le spalle, la schiena.
Nella donna, i principali ormoni ad effetto androgeno sono: il testosterone (T), in parte prodotto da ovaie e surrene ed in parte proveniente dalla conversione periferica di altri steroidi, l'androstenedione (A), prodotto sia a livello surrenalico che ovarico, il deidroepiandrosterone (DHEA) ed il suo solfato (DHEA-S), di origine surrenalica.
Il 60-65% del testosterone circolante è legato alla Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG); il 35-40% è legato all'albumina con un legame a bassa affinità, e solo 1-2% del testosterone è libero (Dunn, 1981). La SHBG, prodotta dal fegato, essendo stimolata dagli estrogeni, è circa doppia nelle donne rispetto agli uomini.
È ridotta nell'ipotiroidismo, obesità, acromegalia e dalla terapia steroidea.
Gli androgeni entrano all'interno della cellula principalmente per diffusione, grazie al loro basso peso molecolare, e, in piccola parte, tramite trasporto attivo. A livello della frazione microsomiale grazie all'enzima 5a-reduttasi, una parte è trasformata in diidrotestosterone (DHT).
Il T ed il DHT si legano allo stesso recettore ma costituiscono due complessi diversi con attività diversa nei vari distretti corporei (Grino, 1990). A livello cutaneo è più rilevante l'azione del complesso recettore-DHT (Serafini, 1985).
Il DHT è metabolizzato in androstanediolo glucuronide, che costituisce un marker dell'attività della 5a-reduttasi e quindi dell'azione degli androgeni a livello periferico.
In alcune condizioni può verificarsi una maggiore sensibilità dei recettori piliferi a normali livelli di androgeni circolanti nel sangue, ma talvolta sono proprio quest'ultimi ad essere aumentati e l'origine è solitamente l'ovaio e/o il surrene; una delle cause più frequenti è la policistosi ovarica, ma più raramente vi può essere un difetto enzimatico a livello surrenalico o patologie che oltre al surrene coinvolgono anche l'ipofisi.
Quando parliamo di pillola intendiamo comunemente un farmaco contenente l'associazione di due ormoni: l'Etinilestradiolo ed un progestinico (nelle pillole in commercio sono 7 i possibili progestinici: Gestodene, Desogestrel, Levonorgestrel, Ciproterone acetato, Drospirenone, Noretisterone, Norgestrel).
I progestinici a più bassa azione androgenica sono il Desogestrel, il Drospirenone ed il Ciproterone acetato, utili quindi in pazienti con acne o irsutismo.
Gli effetti terapeutici della pillola su forme più o meno gravi di irsutismo sono legati in generale a:
. riduzione della produzione ovarica di estrogeni e androgeni,
. incremento della produzione epatica della SHBG e quindi riduzione della quota libera del testosterone,
. modesta riduzione della secrezione surrenalica degli androgeni.
In particolare, considerata la diversa attività androgenica dei progestinici in commercio, di fronte ad una paziente con irsutismo sarà opportuno scegliere un'associazione estroprogestinica con:
. ciproterone acetato: è un progestinico sintetico, derivato dal 17-idrossiprogesterone, con azione antigonadotropa e antiandrogenica periferica. Il CPA agisce legandosi competitivamente ai recettori androgenici intracellulari ed inibisce così il legame del T e del DHT.
Questo farmaco inoltre è in grado di ridurre l'attività della 5 -R ed aumentare la clearance metabolica del T. La pillola contenente 35 g/die di EE e 2 mg/die di CPA è quella che induce, sia nelle donne normali che iperandrogeniche, il maggior rialzo delle SHBG e delle IGFBP-1 apportando i migliori risultati sull'irsutismo e l'acne (Falsetti, 2001).
. drospirenone: è una molecola nuova (derivata dello spironolattone). Il Drospirenone possiede sia una attività antiandrogena (come il progesterone) che anti-mineralcorticoide (a differenza della maggior parte degli altri progestinici). In un recente studio è stato dimostrato che la combinazione di EE/DRSP, oltre a determinare un significativo incremento dell' SHBG, riduce la secrezione di testosterone a livello ovarico, influenzando l'attività steroidogenica ovarica e parallelamente di 17 idrossiprogesterone e DHEAS a livello surrenalico. Inoltre la soppressione della trascrizione dei recettori per gli androgeni a livello cutaneo durante l'assunzione di EE/DRSP determina un concreto miglioramento dell'irsutismo (Guido, 2004).
Bibliografia
1) Dunn JF, Nisula BC, Rodbard D. Transport of steroid hormones: binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53:58-68.
2) Falsetti L, Gambera A,Tisi GC. Efficacy of the combination ethinyl oestradiol and cyproterone acetate on the endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001;16:36-42.
3) Grino PB, Griffin JE,Wilson JD.Testosterone at high concentrations interacts with the human androgen receptor similary to dihydrotestosterone. Endocrinology 1990; 126:1165-72.
4) Guido M, Romualdi D, Giuliani M, Suriano R, Selvaggi L, Apa R, Lanzone A. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: A Clinical, Endocrinological, Metabolic Pilot Study, JCEM 2004; 89 (6):2817-23
5) Serafini P,Ablan R, Lobo RA. 5?-reductase activity in the genital skin of hirsute women. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60:349-55.
L'endometriosi
L'endometriosi è una malattia tipica dell'età fertile caratterizzata dalla presenza di tessuto endometriale ectopico, ormonosensibile: colpisce prevalentemente donne tra la terza e la quinta decade di vita; si riscontra eccezionalmente nell'adolescenza (8% dei casi) e tende a regredire con la menopausa (4-5% dei casi).
La stadiazione della malattia viene effettuata secondo le direttive dell'AFS, che tuttavia non considera l'impatto della malattia sulla funzionalità degli organi pelvici.
Circa il 25% delle pazienti con endometriosi è asintomatica, la restante parte presenta problemi di infertilità e dolore pelvico. Pertanto il trattamento dell'endometriosi è teso a ridurre o annullare la sintomatologia dolorosa e a risolvere la sterilità.
La terapia dell'endometriosi è essenzialmente chirurgica, con rimozione del tessuto ectopico; non in tutte le pazienti tuttavia l'intervento deve essere considerato l'unica o comunque la prima opzione terapeutica. Nelle pazienti infertili, in cui è indispensabile preservare l'apparato riproduttivo, la chirurgia sarà meno invasiva e meno aggressiva possibile.
Esistono tuttora dubbi circa l'utilità del trattamento chirurgico dell'endometriosi di grado medio e lieve, mentre è universalmente accettato che le aderenze associate alla malattia o gli endometriomi di diametro superiore ai 2 cm debbano essere trattati chirurgicamente. Da non trascurare inoltre l'elevata incidenza di recidiva post-chirurgica della malattia, che motiva ulteriormente una posticipazione dell'intervento.
Studi controllati randomizzati hanno dimostrato come in donne infertili con endometriosi lieve il trattamento medico "per se" sia in grado di migliorare la fertilità; non è stata invece dimostrata l'efficacia della terapia farmacologica, pre- o post-chirurgica, nelle donne con endometriosi moderata e severa. La terapia medica postchirurgica è risultata invece efficace nel miglioramento della sintomatologia algica.
La terapia medica può avvalersi dei comuni farmaci anti-infiammatori (FANS), del danazolo, degli agonisti del GnRH, dei contraccettivi orali (CO) e dei progestinici.
I FANS agiscono bloccando la produzione di prostaglandine che sono le principali responsabili del dolore pelvico e della dismenorrea.
Il danazolo, pur avendo un'azione agonista androgenica e glucocorticoide, nonché un'azione agonista ed antagonista sul recettore progestinico senza attività estrogenica, è oggi poco utilizzato per gli importanti effetti collaterali causati dallo stato iperandrogenico che determina.
Gli agonisti del GnRH agiscono determinando una menopausa farmacologica. Certamente da non trascurare sono gli importanti effetti collaterali legati a questa terapia: vampate di calore, depressione, perdita di massa ossea, secchezza vaginale. Per ovviare agli effetti negativi correlati all'ipoestrogenismo, sia sul metabolismo osseo che sul sistema vasomotorio, viene suggerita l'aggiunta di estrogeni e progesterone, ovvero una terapia combinata.
I progestinici agiscono sopprimendo le gonadotropine, inibendo l'ovulazione e inducendo amenorrea; inoltre c'è un'azione diretta sulle lesioni dove determinano aciclicità e decidualizzazione. Il problema maggiore legato all'uso dei progestinici è il prolungato periodo di amenorrea alla sospensione della terapia, motivo per cui l'uso è in parte sconsigliato in donne giovani desiderose di una gravidanza.
La pillola ha un'attività sui recettori di estrogeni e progesterone a livello delle lesioni endometriosiche inducendo un microambiente ormonale di anovularietà ciclica e quindi causando regressione degli impianti peritoneali. È stato riportato da alcuni studi un miglioramento della sintomatologia dolorosa nel 75-100% dei casi (Moghissi KS, 1999). Un recente studio ha esaminato l'efficacia ed i rischi di una terapia estroprogestinica effettuata senza sospensione, verificando effetti collaterali comparabili a quelli della somministrazione convenzionale; non valutabili gli effetti a lungo. Una terapia estroprogestinica senza sospensione per 3-6 mesi può essere proposta a donne con endometriosi sintomatica e dismenorrea importante (Wiegratz et al, 2004), pur in attesa di studi clinici che ne valutino completamente l'efficacia.
In conclusione sebbene quasi tutti i farmaci utilizzabili per la terapia medica dell'endometriosi siano efficaci nel miglioramento della sintomatologia, non tutti sono altrettanto scevri da effetti collaterali (Audit Commitee of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2002), pertanto al momento è verosimile affermare che la terapia a lungo termine delle donne con endometriosi, non desiderose di gravidanza sia il progestinico da solo o il contraccettivo orale, con o senza sospensione (Crosignani et al., 2005), in aggiunta eventualmente ad un supporto antidolorifico con FANS (Candiani, 2005).
Bibliografia
1) Audit Commitee of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2002
2) Candiani M. Current guidelines for treatment of endometriosis without laparoscopy. Drugs Today (Barc). 2005 Jul;41 Suppl A:11-5.
3) Crosignani P, Olive D, Bergqvist A, Luciano A. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians. Hum Reprod Update. 2005 Nov 9
4) Moghissi KS. Medical treatment of endometriosis. Clin. Obstet. Gynecol. 1999;42 Number 3:620-632.
5) Wiegratz I, Kuhl H. Long-cycle treatment with oral contraceptives. Drugs 2004;64(21): 2447-62
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