Si tratta di formulazioni combinate continue costituite da un progestinico e da un estrogeno di sintesi.
La pillola estro-progestinica è il metodo contraccettivo maggiormente utilizzato in Europa, ma con una grossa differenza tra nazione e nazione (1). In Italia la contraccezione ormonale estroprogestinica è utilizzata solo dal 19,5% della popolazione fertile. Si calcola che in Italia la pillola sia utilizzata da circa 2,6 milioni di donne (Germania 6,8 milioni, Francia 6,5 milioni). Esistono comunque anche all'interno della singola nazione, notevoli differenze d'uso regionali legate ovviamente alle diverse influenze socio-culturali che ne determinano l'uso.
A differenza di altri farmaci, la pillola estroprogestinica in generale è utilizzata da donne sane per lunghi periodi di tempo. Importante è pertanto avere familiarità con i suoi possibili effetti collaterali e con il rapporto rischio/beneficio che viene ad avere in ogni singola donna. In generale, la sicurezza della pillola estro-progestinica per la maggior parte delle donne è ormai largamente documentata (2). Per assicurare una contraccezione ormonale sicura, al momento della prescrizione è comunque necessario avere una perfetta conoscenza delle possibili controindicazioni all'uso della pillola per escludere dall'uso di tale metodo quelle donne che potrebbero ricevere dei danni da una prescrizione impropria. A tale proposito la World Health Organization ha proposto uno schema di precauzioni o controindicazioni assolute all'uso della pillola (2, 3): appartengono alla categoria 4 le donne che non possono assumere la pillola; categoria 3 sono quelle donne a cui può essere prescritta la pillola ma i rischi superano i benefici; alla categoria 2 appartengono donne dove i vantaggi derivanti dall'uso della pillola superano di gran lunga i rischi. Le donne nella categoria 1 non presentano alcuna limitazione all'uso della pillola estro-progestinica.
Fondamentale prima di iniziare una contraccezione ormonale è pertanto raccogliere un' accurata anamnesi (volta soprattutto a ricercare fattori di rischio cardiovascolare) e ottenere una misurazione della pressione arteriosa. Le indagini biochimiche sono da riservare solo a quei casi in cui la storia evidenzia o fa supporre l'esistenza di fattori di rischio.
Formulazioni estro progestiniche.
L'evoluzione
Dalla loro introduzione in commercio le formulazioni estro-progestiniche negli anni hanno subito significativi cambiamenti. La prima pillola, introdotta nel 1960, conteneva alte dosi di noretinodrel (progestinico di prima generazione appartenente alla classe degli "estrani") e mestranolo (estrogeno). Nel 1970 è stato sviluppato il levonorgestrel, potente progestinico di seconda generazione. Nel corso di quegli anni il mestranolo è stato sostituito dall'etinilestradiolo e la sua dose è stata inizialmente ridotta da 150 µg a 50 µg e quindi da 35 a 30 µg.
Originariamente la pillola estro-progestinica era monofasica, cioè ogni pillola conteneva la stessa dose fissa di estrogeni e progestinico per tutta la durata del ciclo. Negli anni '80 sono state sviluppate le pillole multifasiche ( bifasiche e trifasiche) nel tentative di ridurre la dose del progestinico per ciclo senza aumentare il rischio di breakthrough bleeding.
Gli anni '90 sono stati caratterizzati dall'introduzione nelle pillole dei progestinici di terza generazione allo scopo di limitare gli effetti clinici e metabolici di tipo androgenico, tipici dei progestinici di seconda generazione. Questi nuovi progestinici includono il desogestrel, il gestodene e il norgestimate (4). Contemporaneamente gli estrogeni contenuti nella pillola sono stati ridotti a 20 e 15 mcg. Queste ultime riduzioni sono state rese possibili in parte grazie alla disponibilità di progestinici ad elevata attività antigonadotropa ed in parte grazie all'utilizzo di nuovi regimi di somministrazione della pillola (24 giorni di pillole attive invece di 21) (5). Di recente è stato introdotto un nuovo progestinico, il drosperinone.
Derivato dallo spirolactone, presenta struttura molecolare e profilo marcatamente diversi dagli altri progestinici. Si caratterizza essenzialmente per una spiccata affinità oer i recettori del progesterone (simile al progesterone naturale), attività antimineralcorticoide e antiandrogenica (6).
Le pillole con progestinici di terza generazione hanno dimostrato avere numerosi benefici.
L'elevata attività androgenica tipica dei progestinici di prima e seconda generazione altera il profilo delle lipoproteine e dei carboidrati (7). Ad alte dosi possono determinare un aumento del peso, acne, irsutimo, alterazioni dell'umore e dell'ansia. I progestinici di terza generazione associati agli estrogeni migliorano l'acne e non peggiorano l'irsutismo nelle donne che ne sono affette. Hanno un impatto minimo sull'insulina, sul metabolismo glucidico e lipidico. Il risultato finale è una maggiore sicurezza da un punto di vista metabolico. Dubbi sono comunque i reali vantaggi in termini8 di rischio cardiovascolare rispetto al levonorgestrel.
Efficacia della pilllola estro-progestinica
L'efficacia della pillola contraccettiva può essere analizzata basandosi sulle informazioni ottenute circa un uso "perfetto" e uso "tipico". Le utilizzatrici perfette sono quelle che hanno assunto la pillola in maniera corretta, senza dimenticanze, vomito o diarrea etc. Solo 1 donna su 1000 "perfect users" può avere una gravidanza se utilizza la pillola per un anno; il rischio aumenta a 50/1000 per anno se la donna non assume in maniera correta la pillola (2). Le pillole estro-progestiche con 15 e 20 mcg di etinilestradiolo garantiscono la stessa efficacia contraccettiva delle pillole a maggiore contenuto di estrogeni (8,9).
Controllo del ciclo
La pillola estro-progestinica può influenzare il controllo del ciclo in diversi modi. In generale la pillola riduce il flusso mestruale di circa il 60% o più. Ciò può risultare particolarmente utile in donne con cicli a carattere menometrorragico.
Nelle donne che lo desiderano, la pillola può aiutare a evitare la mestruazione semplicemente allungando il periodo di pillole attive e evitando la settimana di sospensione (regime continuativo).
In alcune donne la pillola estro-progestinica può determinare la comparsa di perdite ematiche irregolari (spotting e breakthrough bleeding). Il rischio di interruzione della pillola a seguito di sanguinamenti irregolari è 1.9 (10). Tra i fattori in grado di favorire la comparsa di perdite ematiche ricordiamo un uso non corretto, il fumo di sigaretta (almeno 16 al dì), infezioni da chlamidia. Sia la componente estrogenica che quella progestinica della pillola possono influenzare il controllo del ciclo. In particolare la riduzione della dose di estrogeni può favorire la comparsa di sanguinamenti irregolari. Pillole con 20 mcg di etinilestradiolo causano una percentuale di spotting generalmente superiore a quella delle pillole con 30 mcg di etinilestradiolo (10-13% vs dal 7%-9% a seconda degli studi) (11-13).
Tale effetto è comunque strettamente dipendente anche dal tipo di progestinico presente nella formulazione. A parità di dose di estrogeno, il tipo di progestinico condiziona infatti la comparsa dello spotting. Pillole con 35 mcg di etinilestradiolo associato a noretindrone hanno una incidenza di spotting maggiore delle pillole con 20 mcg di etinilestradiolo (14). Le pillole con gestodene hanno un migliore controllo del ciclo rispetto ai preparati con desogestrel (10,9% vs 12,3%) (8).
Da un punto di vista clinico, la riduzione della dose di etinilestradiolo a 20 mcg non incide comunque in maniera significativa sul controllo del ciclo (8). Le interruzioni della pillola a causa a causa di uno scarso controllo del ciclo evidenziate con pillole con 20 mcg di etinilestradiolo sono sovrapponibili alle pillole con 30 mcg.
La riduzione della dose di etinilestradiolo a 15 mcg sembra avere una ripercussione maggiore sul controllo del ciclo (incidenza di spotting 11%- 14%, a seconda dei diversi lavori) Superiore è anche la comparsa di amenorrea: da 3,17 al 7% (calcolata sul numero totale dei cicli) per il preparato con 15 mcg e dal 1,5% al 3,2% per le formulazioni con 20 mcg (8,15,16).
Indipendentemente dalla dose utilizzata, le perdite ematiche si concentrano maggiormente nei primi 3 cicli, con una marcata riduzione della loro comparsa nei cicli successivi. Le pazienti vanno pertanto messe a conoscenza di questi possibili effetti, rassicurate e incoraggiate a non sospendere nei primi 3 mesi di trattamento.
Effetti collaterali
Nausea, vomito, tensione mammaria, bloating, aumento di peso, cefalea, variazioni dell'umore sono i sintomi che possono essere riportati.Tali sintomi possono essere legati alla componente estrogenica, progestinica e/o androgenica della pillola. La nausea, tensione mammaria, la cefalea sono generalmente sintomi estrogeno correlati, mentre l'acne, variazioni dell'umore e aumento di peso sono generalmente sintomi progestinico correlati. Il riconoscerne la causa può essere importante per correggere il sintomo modificando la dose dell'estrogeno, la dose e il tipo di progestinico. La donna va comunque informata che molti effetti collaterali sono ristretti solo ai primi mesi di assunzione e ciò allo scopo di evitare improprie interruzioni o cambiamenti di pillola.
Gli effetti collaterali sono meno frequenti con le formulazioni a bassissimo dosaggio (20 e 15 mcg di etinilestradiolo) (2, 15,16). Per quanto riguarda gli effetti sul peso, dati ottenuti dalla Cochrane Library non evidenziano né un effetto significativo, né una preponderanza di un preparato sull'altro (17). Dati recenti sembrano comunque indicare un minore effetto dei preparati con drospirenone, rispetto alle formulazioni con lo stesso quantitativo di estrogeni.
Benefici non contraccettivi
L'uso della pillola ha numerosi effetti positivi sulla salute in generale. Questi includono la scomparsa delle irregolarità mestruali, riduzione fino alla scomparsa della dismenorrea, riduzione del rischio di carcinoma dell'ovaio, dell'endometrio e del colon-retto, miglioramento dell'acne e della densità minerale ossea. Tali effetti sono stati chiaramente documentati utilizzando pillole con >30 mcg etinilestradiolo. Controverso è se tali effetti possano essere esercitati anche da formulazioni con <30 mcg etinilestradiolo. Dati recenti sembrano comunque suggerire un mantenimento di tali effetti anche utilizzando pillole a bassissimo dosaggio (8).
Effetti cardiovascolari
della pillola contraccettiva
Patologia arteriosa
Il rischio cardiovascolare associato alla pillola contraccettiva è strettamente correlato alla dose dell'estrogeno, età della paziente, abitudine al fumo. In termini assoluti il rischio di patologia cardiovascolare durante contraccezione orale anche in età riproduttiva avanzata è comunque basso.
Le pillole a basso dosaggio sono state sviluppate in risposta all'aumento del rischio cardiovascolare riscontrato in donne che utilizzavano pillole ad alto dosaggio di steroidi.
Ciò che attualmente viene ritenuto è che le donne normotese, non diabetiche e non fumatrici non sono a rischio di eventi cardiovascolari in generale se sottoposte a trattamento con pillole contraccettive. L'uso in donne ad alto rischio può aumentare l'incidenza di eventi cardiovascolari.
Al momento della prescrizione attenzione va pertanto rivolta alla presenza o meno di fattori di rischio che possono, se associati alla pillola, favorire la comparsa di un evento cardiovascolare. Durante l'assunzione del prodotto è inoltre raccomandato un regolare controllo dei valori pressori. Nelle donne che assumono la pillola, l'ipertensione e il fumo di sigaretta sono fattori di rischio indipendenti aggiuntivi (18).
Ancora controversi e non univoci sono i dati se i progestinici di terza generazione possano in termini di rischio cardiovascolare essere considerati migliori dei progestinici di seconda generazione.
Da dati pubblicati nel 2005 una riduzione del rischio sarebbe limitata solo al rischio di infarto del miocardio ma non dello stroke (19).
Patologia venosa
La patologia tromboembolica, che comprende sia l'embolia polmonare che la trombosi venosa profonda, è l'evento cardiovascolare serio più comune tra le donne che fanno uso di contraccettivi orali. Nonostante il basso rischio assoluto (15 casi per 100.000 eventi cardiovascolari all'anno), le donne che assumono la pillola hanno un rischio di patologia tromboembolica circa 3-6 volte superiore rispetto a donne che non fanno uso della pillola (20). Il rischio assoluto di patologia tromboembolica associato alla pillola aumenta inoltre se all'uso della pillola si aggiunge il fattore obesità, l'età, condizioni trombofiliche e recenti atti chirurgici associati o meno ad immobilizzazione. Il rischio maggiore si ha durante il primo anno di assunzione della pillola e tale rischio non è dose-correlato al quantitativo di estrogeni contenuto nelle pillole attualmente in commercio (21) Rimane ancora controverso se le pillole contenenti come progestinico il desogestrel o il gestodene siano associate a maggior rischio di patologia tromboembolica venosa (22,23). La maggior parte dei lavori sembrano comunque indicare un aumento del rischio rispetto a pillole con progestinici di seconda generazione. Il rischio assoluto resta comunque basso.
In considerazione di un possibile aumento del rischio di trombosi venosa durante contraccezione orale, al momento della prescrizione attenzione deve essere rivolta ad evidenziare l'esistenza in quella donna di condizioni che di per se potrebbero favorire la comparsa di eventi tromboembolici, rischio che può venire ovviamente aumentato dal concomitante uso della pillola. Un adeguato screening della coagulazione che ricerchi una condizione trombofilica congenita dovrà comunque essere riservata solo a quelle donne dalla cui anamnesi sorge il sospetto di un trait trombofilico familiare.
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